Una epidemia en Suiza, 18 millones de recetas y un retiro en México: por qué un medicamento aprobado puede tardar años en revelar su verdadero costo

En 1967, los médicos de una clínica suiza notaron algo que no tenía explicación. Los casos de hipertensión pulmonar primaria, una enfermedad tan rara que muchos especialistas veían apenas unos cuantos en toda su carrera, se habían multiplicado por veinte. Las arterias de los pulmones de esos pacientes se estrechaban hasta que el lado derecho del corazón dejaba de funcionar. Al revisar los expedientes apareció un dato en común: un número considerable de ellos había tomado un medicamento para adelgazar llamado aminorex.

En la primera entrega de esta serie vimos cómo los primeros medicamentos para bajar de peso nacieron de accidentes, y cómo las píldoras arcoíris se vendieron durante décadas antes de que alguien documentara sus muertes. Sería tranquilizador pensar que esa historia terminó cuando llegaron reglas más estrictas. No fue así. Muchas personas suponen que si un medicamento está aprobado es porque ya se conocen todos sus riesgos, pero la historia de esta etapa demuestra lo contrario: la aprobación no es el final de la evidencia, sino el inicio de una vigilancia que a veces llega tarde.

Si la regulación ya existía, ¿por qué los daños siguieron apareciendo después de las ventas?

UNA EPIDEMIA EN TRES PAÍSES

El aminorex, un supresor del apetito con propiedades parecidas a las de la anfetamina, se vendió en Suiza de noviembre de 1965 a octubre de 1968, y también en Austria y Alemania Occidental. El aumento de casos de hipertensión pulmonar se repitió en otras clínicas de esos tres países, y en ningún otro lugar. Los síntomas aparecían por lo general entre seis y nueve meses después de empezar a tomar el fármaco, y el desenlace fue casi siempre mortal. Se estima que entre 1% y 2% de quienes lo consumieron desarrollaron la enfermedad. Cuando el medicamento se retiró, la incidencia volvió a sus niveles habituales, y la epidemia fue tan llamativa que llevó a la Organización Mundial de la Salud a convocar en Ginebra, en 1973, su primera reunión dedicada a la hipertensión pulmonar.

Vale la pena detenerse en cómo se construyó esa conclusión. En su momento, algunos investigadores señalaron que la evidencia estadística era contundente, pero que no existía una prueba directa de causalidad, en parte porque los experimentos en animales no lograban reproducir el daño. Esto no significa que la relación fuera dudosa; la desaparición de la epidemia tras el retiro del fármaco es difícil de explicar de otra manera. Significa que la farmacovigilancia trabaja con señales, y que esperar una prueba definitiva antes de actuar puede costar vidas.

18 MILLONES DE RECETAS

Dos décadas después, la historia volvió a ocurrir con otra molécula de la misma familia, y esta vez a una escala mucho mayor. La fentermina había sido aprobada en Estados Unidos en 1959 para uso de corto plazo, y la fenfluramina en 1973. Las dos se aprobaron por separado; la FDA nunca aprobó su uso combinado. Aun así, en los años noventa la combinación, conocida como fen phen, se volvió un fenómeno: para 1996, las recetas de ambos fármacos en Estados Unidos ya superaban los 18 millones. El medicamento para adelgazar más famoso de esa década era, en los hechos, una mezcla que ningún regulador había evaluado como tal.

En agosto de 1997, médicos de la Clínica Mayo publicaron en el New England Journal of Medicine 24 casos de una enfermedad valvular cardiaca inusual en pacientes, en su mayoría mujeres, que habían tomado fen phen durante alrededor de un año. En las semanas siguientes la FDA recibió más de un centenar de reportes adicionales, y el 15 de septiembre de 1997 la fenfluramina y su variante, la dexfenfluramina, se retiraron del mercado. A las lesiones de las válvulas se sumaba, otra vez, la hipertensión pulmonar.

No es casualidad que el aminorex y la fenfluramina compartan desenlaces. Ambos interactúan con el transportador de serotonina, y la serotonina se ha propuesto como un factor que estimula el engrosamiento de las paredes de las arterias pulmonares. Dos fármacos distintos, separados por veinte años y un océano, terminaron dañando el mismo órgano por una vía química muy parecida.

Las cifras iniciales, sin embargo, deben leerse con cuidado. Las primeras encuestas ecocardiográficas encontraron alteraciones valvulares en alrededor de un tercio de los pacientes expuestos. Estudios posteriores, mejor diseñados y con grupos de comparación, estimaron un riesgo menor: cerca de 9.6% para disfunción de la válvula aórtica y 3.1% para insuficiencia mitral leve o mayor. Además, en algunos pacientes las lesiones dejaron de progresar e incluso retrocedieron al suspender el tratamiento. Esto no significa que el retiro fuera una exageración, porque un riesgo de varios puntos porcentuales en millones de personas era inaceptable. Significa que la primera cifra que circula en medio de una crisis rara vez es la definitiva.

EL ANTIDEPRESIVO QUE QUITABA EL HAMBRE

El retiro del fen phen cambió la conversación, pero no el patrón de fondo. La industria siguió encontrando medicamentos para adelgazar en los efectos secundarios de fármacos pensados para otra cosa, y la sibutramina es el ejemplo más conocido en México. En la década de 1980 se evaluó como posible antidepresivo. Tuvo poco efecto sobre la depresión, pero quienes la tomaban perdían peso porque comían menos. Su desarrollo se redirigió, y en 1997 la FDA la aprobó para tratar la obesidad. Durante más de una década se vendió en decenas de países, en México bajo marcas que muchas personas todavía recuerdan.

Su caída llegó por un estudio que los propios reguladores europeos habían exigido. El ensayo SCOUT siguió durante seis años a cerca de 10,000 personas con alto riesgo cardiovascular y encontró que la sibutramina aumentaba 16% el riesgo de eventos cardiovasculares graves, como infartos y accidentes cerebrovasculares no mortales. En enero de 2010 la Agencia Europea de Medicamentos suspendió su autorización, y en octubre de ese año el fabricante la retiró del mercado estadounidense a petición de la FDA.

El estudio tiene un matiz. La mayoría de sus participantes tenía enfermedad cardiovascular previa y, según las indicaciones vigentes, no debía recibir el medicamento; el comité asesor de la FDA llegó a dividirse a la mitad entre retirarla o solo restringir su uso. Esto no significa que el retiro fuera injustificado. Significa que la decisión se tomó bajo incertidumbre, y que prevaleció un principio razonable: un medicamento para bajar de peso no debe aumentar el riesgo del corazón que, en teoría, pretende proteger.

En México, la respuesta se dio en dos tiempos. En mayo de 2010, tras analizar 157 notificaciones de reacciones adversas, COFEPRIS endureció el control y la sibutramina pasó a requerir una receta registrada en libros de control. El 8 de octubre ordenó su retiro del mercado, y el 14 de octubre lo ratificó ante los laboratorios, con la instrucción de destruir el producto. El retiro abarcó 26 medicamentos con distintos nombres comerciales.

DISEÑADOS CON INTENCIÓN

Los siguientes dos casos son importantes precisamente porque no encajan en el patrón del accidente. El rimonabant se diseñó desde el inicio para tratar la obesidad: bloqueaba un receptor del sistema endocannabinoide, el mismo sobre el que actúa la marihuana y que participa en la regulación del apetito. Se aprobó en Europa en 2006, nunca en Estados Unidos, y se retiró en todo el mundo en 2008 por efectos psiquiátricos graves, entre ellos depresión, ansiedad e ideación suicida.

La lorcaserina, aprobada en Estados Unidos en 2012, actuaba sobre un receptor específico de serotonina con la intención de evitar los problemas de la fenfluramina. Después de la sibutramina, la FDA había empezado a exigir a los nuevos medicamentos para obesidad estudios de seguridad de largo plazo, y fue precisamente uno de esos estudios el que, en enero de 2020, mostró una mayor frecuencia de cáncer entre quienes la tomaban. En febrero de 2020 la FDA pidió su retiro.

Estos casos completan la respuesta a la pregunta de esta entrega. El problema no era solo que muchos fármacos se descubrieran por accidente: incluso los diseñados con intención fallaron, porque actuaban sobre sistemas del cerebro que regulan mucho más que el apetito. Pero la lorcaserina muestra también algo alentador. Su riesgo se detectó porque los reguladores habían aprendido a exigir estudios largos, y no porque se acumularan muertes en la calle.

Medicamentos para bajar de peso retirados o prohibidos por motivos de seguridad

LOS QUE SOBREVIVIERON

No todos los medicamentos de esta etapa desaparecieron, y casi todos los que sobrevivieron repiten el patrón del reciclaje. La fentermina sigue aprobada desde 1959 para uso de corto plazo. En 2012 Estados Unidos aprobó combinarla con topiramato, un antiepiléptico cuyos pacientes reportaban bajar de peso, y en 2014 llegó la combinación de naltrexona, usada contra la dependencia al alcohol y a los opioides, con bupropión, un antidepresivo. Incluso la aprobación significa cosas distintas según el lugar: la combinación de fentermina con topiramato fue rechazada en la Unión Europea en octubre de 2012 por preocupaciones de seguridad, el mismo año en que Estados Unidos la autorizó.

LO QUE NO DEBE COMUNICARSE

De esta etapa no debe concluirse que la regulación es inútil; el caso de la lorcaserina demuestra justo lo contrario. Tampoco debe usarse para afirmar que todos los medicamentos actuales para la obesidad tienen el mismo destino, porque los criterios de evaluación cambiaron precisamente a raíz de estos retiros. Lo que sí puede afirmarse es más sencillo y más útil: que aprobado no significa seguro para siempre ni en todas partes, y que la vigilancia continúa mientras un medicamento esté en uso.

FORZAR AL CUERPO

Si se miran juntos, los fármacos de esta entrega comparten algo más que su destino. Casi todos intentaron bajar de peso forzando al cuerpo desde el cerebro: estimulando, bloqueando o alterando sistemas químicos que regulan el apetito, pero también el estado de ánimo, la presión arterial y el funcionamiento del corazón y los pulmones. El hambre no vive aislada en una parte del organismo, y cada intento de apagarla a la fuerza terminó arrastrando otras funciones consigo.

Esa es quizá la lección más útil de este segundo acto, y no solo para la farmacología. Cuidar el cuerpo rara vez consiste en obligarlo a funcionar distinto; casi siempre consiste en darle lo que necesita para funcionar bien. Es la lógica de una buena alimentación, y también la de una suplementación responsable, que no busca anular señales del organismo sino cubrir los nutrientes que la dieta no alcanza a aportar, con evidencia y sin promesas que el cuerpo termine cobrando.

Mientras la farmacología de la obesidad acumulaba retiros, en otro campo, el de la diabetes, se estaba gestando la pieza que cambiaría esta historia. Y una parte de ella empieza en el desierto de Sonora, con un lagarto venenoso. Esa será la tercera y última entrega.

REFERENCIAS

1. Kay JM, Smith P, Heath D. Aminorex and the pulmonary circulation. Thorax. 1971;26(3):262-70.

Describe el aumento de hipertensión pulmonar en Suiza tras la venta de aminorex y los límites de la evidencia causal.

2. Barst RJ. Pulmonary hypertension: past, present and future. Ann Thorac Med. 2008;3(1):1-4.

Relata cómo la epidemia de aminorex llevó a la primera reunión de la OMS sobre hipertensión pulmonar en 1973.

3. Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med. 1997;337(9):581-8.

Serie de 24 casos de la Clínica Mayo que desencadenó el retiro del fen phen.

4. Jick H, Vasilakis C, Weinrauch LA, Meier CR, Jick SS, Derby LE. A population-based study of appetite-suppressant drugs and the risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med. 1998;339(11):719-24.

Uno de los estudios posteriores que encontraron un riesgo valvular menor al de los primeros reportes.

5. James WPT, Caterson ID, Coutinho W, Finer N, Van Gaal LF, Maggioni AP, et al. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med. 2010;363(10):905-17.

Ensayo SCOUT, base del retiro de la sibutramina.

6. Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios. COFEPRIS ratifica ante laboratorios la orden de retirar la sibutramina. Comunicado de prensa. 14 de octubre de 2010.

Documento oficial del retiro de la sibutramina en México.

7. Cheung BMY, Cheung TT, Samaranayake NR. Safety of antiobesity drugs. Ther Adv Drug Saf. 2013;4(4):171-81.

Revisión de los retiros de sibutramina y rimonabant y sus motivos.

8. Food and Drug Administration. FDA requests the withdrawal of the weight-loss drug Belviq, Belviq XR (lorcaserin) from the market. Comunicado. 13 de febrero de 2020.

Solicitud oficial de retiro de la lorcaserina por mayor frecuencia de cáncer.